L'inspecteur William Somerset est à sept jours de la retraite. C'est un policier affecté à la section des Homicides au sein d'une brigade criminelle d'une grande ville américaine anonyme. L'inspecteur est analytique, calme, mesuré et fin lettré. Somerset est tout autant vieillissant et taciturne. Il est sans illusions sur son travail. La société au sein de laquelle il vit lui pèse également. Le policier vit seul dans un appartement en attendant avec impatience son dernier jour de travail. Il était précédemment en couple (sans que l'on sache si sa compagne est décédée ou s'ils ont divorcé).
Somerset fait dans l'intervalle la connaissance de son successeur. C'est l'inspecteur David Mills. Celui-ci est un jeune homme impétueux, très spontané et idéaliste. Son caractère fait qu'il est difficilement contrôlable. Mills est marié depuis peu à une enseignante, Tracy. Elle l'a suivi dans son affectation. Ils vivent avec leurs deux animaux dans un appartement particulièrement bruyant. Ils viennent d'arriver dans la mégalopole depuis quelques jours à peine.
Les deux policiers sont obligés de faire équipe pendant la dernière semaine de travail de Somerset. Ils connaissent un début rugueux.
Le binôme est chargé d'enquêter sur le meurtre d'un homme obèse. Il a été retrouvé mort dans son appartement. Le défunt est assis à une table devant un repas avec sa tête plongée dans son assiette de spaghettis. Ses bras, jambes et chevilles ont été liés par du fil de fer et son corps a été retenu à sa chaise qui était elle-même vissée au sol. Durant l'inspection du corps, Mills découvre sous la table un seau rempli de vomi. Selon les conclusion du médecin légiste qui examine ensuite le cadavre, le tueur a fait manger sa victime de force jusqu'à qu'elle vomisse, avant de la forcer à manger de nouveau. L'assassin a ensuite fait exploser le foie hypertrophié de sa victime d’un coup de pied. Le tueur avait aussi incorporé au repas des filaments métalliques afin de causer à la victime des lésions à l'estomac et dans ses intestins.
Suspectant un tueur en série (car le meurtrier de l'obèse a fait preuve d'un comportement minutieusement et redoutablement sadique), Somerset affirme à son supérieur qu'il ne désire pas que Mills puisse s'occuper avec lui de cette enquête. L'aîné estime que son jeune collègue n'est pas encore prêt pour pareille affaire. Le chef des deux hommes étant d'accord, Mills se voit donc confier une autre enquête, malgré sa protestation.
Mills s'occupe alors de l'homicide d'un avocat retrouvé sauvagement assassiné à son bureau. Sur la scène de crime, un très grand bureau de standing, est inscrit à même la moquette le mot « Avarice » (« Greed ») en lettres de sang. Alors qu'il était en vie, il apparaît que deux livres de chair lui ont été ôtées par son meurtrier. Cela s'est produit sur ses deux flancs. La victime est décédée exsangue. Des indices laissent à penser que les deux affaires sont peut-être liées et donc aussi peut-être l'œuvre du même auteur.
Somerset ne tarde pas à pressentir que ces crimes sont inspirés des sept péchés capitaux, qu'il énonce de mémoire devant ses collègues : la gourmandise, l'avarice, la paresse, la luxure, l'orgueil, l'envie et la colère. Le premier meurtre, celui de l'homme obèse, symboliserait alors dans cette optique le péché de « Gourmandise ».
Somerset et Mills identifient un suspect déjà présent dans leurs fichiers grâce à des empreintes digitales relevées sur les lieux du deuxième meurtre derrière un tableau. Se rendant au domicile du suspect, assistés d'une importante unité d’intervention de la police, les deux inspecteurs y trouvent bien quelqu'un. L'homme est attaché au lit avec des menottes et recouvert d'une couverture. Quand Mills ôte le tissu, les inspecteurs aperçoivent que l'individu est nu. Il est dans un état extrêmement dégradé : décharné, couvert de blessures, pâle et inerte. Le corps dégage aussi une pestilence. Plus d'une centaine de sapins désodorisants scotchés au plafond ne parviennent pas à en atténuer l'odeur. Lorsque l'un des policiers braque sa lampe torche vers les yeux de l'homme, celui-ci se met à convulser : la victime est donc encore vivante, à la surprise générale des policiers, mais se trouve dans un état désespéré.
C'est un ancien trafiquant de drogue. Il a subi des sévices (notamment l'amputation de sa main gauche) et a été maintenu aux limites de la vie et de la mort grâce à divers médicaments. À côté de lui, de multiples photos (des polaroids) montrent sa dégénérescence physique au fil du temps. Grâce aux dates inscrites sur les clichés, Somerset comprend que le calvaire de l'homme attaché à son lit dure depuis un an. Cette victime symbolise le péché de « Paresse ». Somerset et Mills en viennent logiquement à la conclusion que l'auteur des crimes a prémédité ses actes depuis une longue période.
Alors qu'ils sortent de l'appartement, un photojournaliste surgit de l'escalier et commence à photographier les deux inspecteurs. Irrité par cette présence inopportune, Mills s'emporte et fait déguerpir le photographe. Mais juste avant de disparaître, celui-ci prend une dernière photo de Mills alors en pleine explosion de colère en annonçant à l’inspecteur qu'il l'a photographié. Mills rétorque en lui donnant son nom, qu'il épelle avec moquerie.
Tracy est malheureuse d'avoir dû emménager dans cette grande ville où elle ne connaît personne. Dans un café où elle a invité Somerset, elle lui révèle qu'elle est enceinte de son mari mais qu'elle ne le lui a pas encore annoncé. Somerset lui explique combien cette métropole, tentaculaire et dangereuse, ne lui paraît pas un lieu approprié pour élever un enfant. Il lui avoue aussi qu'il avait lui-même dans le passé persuadé sa propre compagne d'avorter. Il l'avait harcelé jusqu'à ce qu'elle accepta. Somerset conseille à Tracy de ne rien révéler à son époux si elle décide de mettre fin à sa grossesse. Dans le cas contraire, elle devra tout faire pour rendre cet enfant heureux. Cela provoque les larmes de Tracy puisqu'elle est affolée par sa responsabilité et son amour pour son mari.
Au cours de l'enquête, Somerset déduit que le tueur en série a longuement étudié les sept péchés capitaux avant de commettre ses crimes. Il est donc probable qu'il a emprunté toute une littérature sur cette thématique à la grande bibliothèque de la ville. Le FBI consigne (illégalement) l'identité de tous ceux qui empruntent des livres particuliers (sulfureux, religieux ou politiquement sensibles). Sachant cela, Somerset soudoie l'un de ses informateurs, qui a ses entrées au FBI, pour vérifier les registres d'emprunts de la bibliothèque. La requête aboutit à un nom. C'est un individu dénommé « Jonathan Doe » [c]. L'adresse de son domicile figure dans la fiche. C'est un vaste immeuble d'habitation. Les deux inspecteurs s'y rendent.
Alors que Somerset et Mills se trouvent devant la porte de l'appartement de « Doe », un homme venant dans leur direction apparaît dans le couloir plongé dans la pénombre. Dès qu’il les voit, celui-ci ouvre le feu sur eux avant de s’enfuir. Mills se lance à sa poursuite sans attendre son collègue. Mills court dans une dangereuse traque à l'intérieur de l'immeuble. Le jeune policier se blesse au bras. Mills suit ensuite l'individu au dehors dans la rue, mais son adversaire parvient à l'assommer et à le désarmer. L'individu pointe ensuite son arme sur Mills, mais disparaît subitement en épargnant le policier, alors que celui-ci croyait sa dernière heure venue.
Bien qu’ils n'aient aucun mandat de perquisition, Mills force l'entrée de l'appartement de « Doe » sans demander son avis à Somerset (l’inspecteur se retrouvera ensuite à devoir soudoyer une femme sans-abri qui leur fournira un alibi « justifiant » son acte). Entrant dans l'appartement, les deux policiers découvrent que le logement est lugubre, sombre et effrayant. Ils y découvrent des dizaines de livres et de cahiers. Ils sont vraisemblablement écrits de la main du tueur et remplis de propos délirants. Étonnamment, les policiers ne trouvent aucune empreinte digitale dans l'appartement. Ils découvrent néanmoins des preuves menant à une autre victime potentielle. Poursuivant leur recherche, Mills découvre parmi d'autres photos des victimes du tueur une photo de lui-même, prise en gros plan. Les inspecteurs comprennent alors que le tueur était le photographe avec lequel le jeune policier avait eu une altercation auparavant, à la porte de l'appartement du trafiquant de drogue.
Un téléphone sonne soudainement dans l'appartement. Mills se précipite pour trouver le combiné, décroche et entend alors la voix du tueur qui s'excuse d'avoir frappé le jeune enquêteur lors de la poursuite. Il félicite aussi les policiers pour avoir trouvé son appartement. Affirmant que ceci va le forcer à changer ses plans, le tueur en série raccrochant subitement.
La victime suivante est une prostituée. Sous la menace d'une arme à feu placée sur la tempe d'un de ses clients, « Doe » a contraint ce dernier à porter un gode ceinture équipé d'une lame tranchante à la place du sexe, puis à assassiner la prostituée avec cet attirail morbide. Celle-ci a été ainsi massacrée vivante, le vagin lacéré par la lame. Son meurtre symbolise le péché de « Luxure ».
Plus tard, on retrouve le cadavre d'une jeune mannequin dont le visage a été mutilé (nez coupé, lacérations sur la face) et la tête recouverte de bandages. Ligotée à un lit, elle tient dans une main un téléphone et dans l'autre une boite de somnifères. Sur le cadavre est posée une note manuscrite de « Doe »/ Le tueur en série explique qu'il a lacéré le visage du mannequin, l'a attachée au lit et bandé son visage. Il lui a ensuite placé dans ses mains le téléphone et les somnifères. Il a annoncé à sa victime qu'elle avait le choix. Ou bien appeler les secours avec le téléphone (elle serait alors sauvée mais défigurée à vie avec sa carrière de mannequin ruinée) ou bien avaler des somnifères en grande quantité, ce qui lui serait fatal. Elle a donc commis le péché d'« Orgueil » en optant pour la deuxième solution, c'est-à-dire le suicide.
De retour au commissariat, les deux policiers ont la stupeur de voir apparaître John Doe qui se rend de lui-même aux autorités en hurlant pour se faire remarquer. Ses vêtements, outre son propre sang, sont maculés du sang du mannequin défiguré mais aussi de celui d'une autre victime, sur le moment non identifiée. Pour ne pas laisser d'empreintes digitales dans son appartement, « Doe » s'était rogné le bout des doigts. Par l’intermédiaire de son avocat, « Doe » offre aux policiers deux options : il est prêt à signer des aveux complets sur les meurtres, à condition que les deux enquêteurs (et eux seuls) l'accompagnent sur le lieu où se trouvent les deux dernières victimes ; ou bien, il plaidera la folie au tribunal afin d'obtenir une irresponsabilité pénale lors de son jugement. Les supérieurs des deux inspecteurs, craignant que cet argument de l'altération du discernement puisse passer en justice, font pression sur Sommerset et Mills pour qu'ils acceptent le marché du tueur.
Bien que Somerset soit réticent, Mills accepte l'offre de « Doe ». Le meurtrier indique alors aux deux policiers un lieu isolé en pleine nature, loin de la ville, où d'après lui se trouvent les deux dernières victimes. Durant leur trajet en voiture, « Doe » affirme aux deux inspecteurs que « C'est Dieu qui [lui] a commandé de punir les pécheurs et de révéler que le monde est un lieu dépravé », ajoutant, exalté, que d'autres personnes « comprendront [son] message et [lui] succéderont ». Durant la discussion, il ironise sur le comportement de Mills et sur ses certitudes, tandis que Somerset cherche à lui soutirer des informations par le biais de questions habiles, auxquelles l'assassin répond sans même s'en empêcher.
Peu après leur arrivée sur place, dans un endroit désertique et aride parsemé de lignes à haute tension, les policiers aperçoivent une camionnette de livraison venir à leur rencontre au loin. Tandis que Somerset part intercepter le véhicule, « Doe », entravé, est tenu en joue par Mills. À une centaine de mètres de là, Somerset arrête le livreur de la camionnette qui lui remet un paquet, une boîte cubique en carton d'une trentaine de centimètres de côté. Le livreur affirme à Somerset qu'il a reçu comme instruction de livrer cette boîte ici, à ce moment précis. Pendant ce temps, « Doe », étroitement surveillé par Mills explique à ce dernier combien il l'admire, sans dire pourquoi, ce qui exaspère le policier qui s'énerve et qui l'injurie.
Après avoir informé par radio l'équipe de policiers qui les couvrent depuis un hélicoptère de son intention, Somerset se décide à ouvrir la boîte, dont un peu de sang recouvre le bord. Mais à peine ouverte, le policer recule d'effroi quand il en découvre le contenu. Puis, il fait demi-tour et cours en direction de son collègue, tout en lui criant de lâcher son arme. Au même moment, « Doe », s'adressant à Mills, parle à l'inspecteur de son épouse Tracy, ce qui ne manque pas de l'étonner. Le tueur révèle alors au policier que la boîte contient la tête de son épouse, qu'il a tuée et décapitée au matin chez elle après le départ de l'inspecteur. « Doe » lui affirme que lui-même symbolise le péché d'« Envie », ayant désiré vivre la même vie de famille idéale que celle de Mills. Alors que Somerset arrive enfin vers eux après avoir couru, « Doe » avoue à Mills avoir échoué à « jouer au mari » avec Tracy, puis se moque de lui quand il comprend que l'inspecteur ignorait la grossesse de son épouse. Devant cet aveu, Sommerset frappe l'assassin au visage par un coup de poing.
Après une phase de révolte où Mills refuse de croire « Doe », réclamant avec insistance à Somerset ce qu'il y a dans la boite, l'inspecteur braque son arme sur le tueur, menaçant de l'abattre. Somerset, jetant sa propre arme, essaye de le retenir en lui affirmant que s'il tue « Doe », c'est lui qui gagnera parce que c'est ce qu'il souhaite. Mais Mills, submergé par la douleur et obnubilé par l'image de sa femme qui lui apparaît spontanément à l'esprit, bascule soudainement dans la folie meurtrière et abat « Doe » de plusieurs balles tirées en pleine tête. Il symbolise alors le péché de « Colère », parachevant par la même occasion l'œuvre de « Doe ». Peu après Mills, en état de choc, part avec lenteur dans la direction de la boîte.
Plus tard, arrivé sur les lieux avec d'autres policiers, le supérieur des deux hommes demande à Somerset ce qu'il va devenir et où il sera. Regardant Mills, prostré à l'arrière d'une voiture de police avec les menottes aux poignets, Somerset répond à son chef : « Je serai dans le coin », sous-entendant qu'il sera présent aux côtés de son collègue.
La fin du film est l’évocation en voix off de Somerset, qui prononce la phrase suivante : « Ernest Hemingway a écrit : "Le monde est un bel endroit qui vaut la peine qu'on se batte pour lui". Je suis d'accord avec la seconde partie ».
