1960, au Connecticut, Arthur vit à la campagne avec ses grands-parents et leur chien Alfred en raison des longues absences de ses parents mais, entre-temps, son grand-père explorateur, Archibald, a disparu mystérieusement. Le soir du dixième anniversaire d'Arthur, sa grand-mère, Daisy, lui raconte l'histoire qu’a vécu son grand-père en Afrique où il a reçu un sac de rubis de la part de la tribu des Bogomatasalaï pour les avoir aidés, mais aussi de sa rencontre avec les Minimoys, un peuple de deux millimètres qui ressemble à des lutins, qui vivrait dans le jardin et accessible grâce à un portail caché juste à côté de chez lui.
Le lendemain, Davido arrive chez lui et remet à Daisy, un document fixant l'échéance de la propriété sur cette maison à deux jours. Daisy tente de vendre les trouvailles de son mari à de potentiels acheteurs, mais la somme n’est pas suffisante et elle doit aussi régler les problèmes de factures de l'huissier, de téléphone et d'électricité. Pendant ce temps, Arthur tente de trouver le trésor de son grand-père et cherche des indices dans son bureau de travail. Après avoir décrypté l’indication laissée, Arthur trouve un message caché laissé par son grand-père où il indique comment se rendre aux pays des Minimoys à la dixième lune à minuit pile.
Il suit les instructions et les conseils laissés par son grand-père malgré les interdictions de sa grand-mère en lui faisant boire sans le vouloir tout le flacon de somnifère. Alors qu’il prépare le rituel de la dixième lune, les Bogomatasalaï apparaissent pour l’aider. Après avoir activé le portail, Arthur communique avec le Minimoy Bétamèche et le convainc de l’emmener dans son monde en l'avertissant que son monde est menacé de disparaître. Le portail rétrécit Arthur et le transforme en Minimoy, et ce, avec un délai de 36 heures pour pouvoir revenir. Ils se rendent au village des Minimoys et interrompent l’extirpation de l’épée des pouvoirs par la princesse Sélénia, la grande sœur de Bétamèche, pour lui annoncer le danger. Sélénia échoue à retirer l’épée, ils décident d’écouter les avertissements d’Arthur et de la mission de son grand-père mais le roi lui révèle qu'il est certainement mort en se rendant à Nécropolis là où règne le maléfique Maltazard, dit "M" le Maudit.
Aux portes du village, ils reçoivent de la visite mais seul Arthur s’aperçoit qu’il s’agissait d’un piège tendu par les séïdes de "M" pour enlever Sélénia. Les séïdes chevauchent des moustiques et arrivent à franchir les portes du village où une bataille s’engage dans laquelle Arthur arrive à extirper l’épée et à mettre à genoux les séïdes. Il est adulé en héros par tous les Minimoys pour son acte. Arthur commence un long voyage jusqu’à Nécropolis à travers son propre jardin avec deux compagnons : la princesse Sélénia et son petit frère Bétamèche, mais avant de partir, le conseiller Miro lui demande de trouver son fils disparu : Mino.
Le lendemain, la grand-mère d'Arthur apprend sa disparition. Pendant ce temps, le trio se rend en ligne de transport de noix par Électrovanne à Nécropolis mais heurte un bourdon et atterrit dans une rivière avec une chute d’eau. Pour s’en sortir, Arthur utilise le lacet de soutien-gorge de Sélénia malgré elle. Pour passer la nuit, ils se mettent à l'aise dans un coquelicot où Arthur apprend que Sélénia va bientôt avoir mille ans et qu’elle devra se trouver un prétendant.
Le lendemain, le trio se rend au potager où Arthur a fabriqué un système d'irrigation avec des pailles pour arroser les légumes mais apprennent que les séïdes volent les pailles pour "M". En se glissant dans l'une des pailles, le trio se retrouve à nouveau dans une rivière avec une chute et rencontre Koolomassaï qui parvient à les couvrir des séïdes et à les faire entrer discrètement dans le bar de son patron Max qui leur offre son hospitalité. Tout se passe bien jusqu’à ce que le second de "M", son fils Darkos, arrive pour capturer Sélénia. Une bagarre s’engage sur le tourne-disque mais Max parvient à les faire s'échapper vers Nécropolis sous le nez de Darkos.
À la maison, la grand-mère d’Arthur reçoit les parents de ce dernier pour leur annoncer que leur fils a disparu, mais quand elle évoque le trésor, ceux-ci se mettent à chercher. Pendant ce temps, le trio arrive à Nécropolis mais Sélénia décide de confronter "M" seule mais avant de partir, elle décide d’embrasser Arthur, ce qui vaut à sceller le mariage, mais Arthur et Bétamèche se font capturer par Darkos. Alors que Sélénia confronte Maltazard, celui-ci révèle qu’il a hérité de ce nom à cause de la méfiance de son peuple lorsqu’il a contracté des maladies durant ses quêtes héroïques. Sélénia le contredit en affirmant qu’il a sombré dans l’alcool jusqu’à ce qu’il épouse une mygale qui le rendit affreux. Après avoir admis les faits, il lui annonce que son baiser peut le guérir du maléfice, mais il apprend que Sélénia l’a déjà fait avant et il décide donc de l’enfermer avec les autres.
Au cachot, Arthur et Bétamèche retrouvent Archibald avant que Sélénia ne les retrouve. Elle révèle à Arthur qu’ils ne peuvent pas échanger un autre baiser avant mille ans selon le protocole avant que Darkos ne les récupère tous pour les présenter à son père. Ils trouvent Mino et les rubis en guise de trône pour Maltazard. Ce dernier détourne l’eau avec les pailles pour inonder le royaume des Minimoys et leur laisse trois minutes d'avance pour fuir avant l’inondation, mais Arthur convainc Maltazard de le laisser parler à Mino et lui demande de signaler sa position à midi pile. En parcourant la galerie, Arthur retrouve sa voiture en jouet et décide de l’utiliser pour transporter tout le monde afin d'atteindre le village à temps.
Une fois de retour au village, Arthur et Archibald s’apprêtent à regagner leur monde par le passage du télescope, Sélénia enfreint la règle et embrasse une nouvelle fois Arthur avant qu’il ne parte. Arthur et Archibald arrivent à temps pour négocier les terrains à Davido. Archibald décide de le distraire en attendant qu’Arthur retrouve les rubis. Parallèlement, Mino indique sa position alors que Maltazard célèbre sa prétendue victoire, ce qui permet à Arthur de jeter sa balle sur Nécropolis pour détruire le système d'irrigation et boucher l’entrée, provoquant ainsi leur propre inondation. Voyant la destruction de son royaume et de ses plans, Maltazard décide de s’enfuir en abandonnant Darkos. L’inondation fait également flotter les rubis avec Mino jusqu’à Arthur afin de les remettre à son grand-père pour qu’il puisse payer avec un rubis ses terrains à Davido, mais ce dernier menace toute la famille avec un revolver, révélant que c’est la vraie raison pour laquelle il voulait la propriété. Davido apprêtait à s’enfuir mais les Bogomatasalaï l’en empêchent et il est ensuite arrêté par la police. Arthur ramène Mino chez les Minimoys auprès de son père alors que Sélénia remet l’épée dans son enclume.
Pour avoir récupéré leur maison, toute la famille fête les retrouvailles autour de la table avec les Bogomatassalaï et les deux policiers. Du côté d’Arthur, celui-ci attend impatiemment la dixième lune pour retrouver Sélénia tout comme elle.
