L'inspecteur William Somerset, un policier affecté à la section des Homicides au sein d'une brigade criminelle d'une grande ville américaine anonyme, est à sept jours de la retraite. Analytique, calme, mesuré et fin lettré, Somerset est également vieillissant, taciturne et sans illusions sur son travail et sur la société au sein de laquelle il vit. Précédemment en couple (sans que l'on sache si sa compagne est décédée ou s'ils ont divorcé), le policier vit seul en ascète dans un appartement, attendant avec impatience son dernier jour de travail.
Dans l’intervalle, Somerset fait la connaissance de son successeur, l'inspecteur David Mills. Celui-ci est un jeune homme impétueux, spontané, idéaliste et difficilement contrôlable, proche d'un chien fou. Marié depuis peu à une enseignante, Tracy, celle-ci l'a suivi dans son affectation.
Obligés de faire équipe pendant la dernière semaine de travail de Somerset, les deux policiers connaissent un début quelque peu rugueux.
Le binôme est alors chargé d'enquêter sur le meurtre d'un homme obèse, retrouvé mort dans son appartement. La victime a été retrouvée assise à une table devant un repas, la tête plongée dans son assiette de spaghettis. Ses bras, jambes et chevilles ont été liés par du fil de fer et son corps a été retenu à sa chaise, elle-même vissée au sol. Lors de l'inspection du corps, Mills découvre sous la table un seau rempli de vomi. Selon les conclusion du médecin légiste qui examine ensuite le cadavre, le tueur a fait manger sa victime de force jusqu'à qu'elle vomisse, avant de la forcer à manger de nouveau. L'assassin a ensuite fait exploser le foie hypertrophié de sa victime d’un coup de pied. Le tueur avait aussi incorporé au repas des filaments métalliques, afin de causer à la victime des lésions à l'estomac et dans ses intestins.
Suspectant un tueur en série (car le meurtrier de l'obèse a fait preuve d'une cruauté et d'un sadisme inutiles), Somerset affirme à son supérieur qu'il ne désire pas que Mills s'occupe avec lui de cette enquête, estimant que son jeune collègue n'est pas encore prêt. Le chef des deux hommes étant d'accord, Mills se voit confier une autre enquête, malgré sa protestation.
Mills s'occupe alors de l'homicide d'un avocat, retrouvé sauvagement assassiné à son bureau. Sur la scène de crime, un très grand bureau, est inscrit à même la moquette le mot « Avarice » (« Greed ») en lettres de sang. Des indices laissent à penser que les deux affaires sont peut-être liées et pourraient être l’œuvre du même auteur. Somerset ne tarde pas à pressentir que ces crimes sont inspirés des sept péchés capitaux, qu'il énonce de mémoire devant ses collègues : la gourmandise, l'avarice, la paresse, la luxure, l'orgueil, l'envie et la colère. Le premier meurtre, celui de l'homme obèse, symboliserait alors dans cette optique le péché de « Gourmandise ».
Peu après, Somerset et Mills identifient un suspect (déjà présent dans leurs fichiers) grâce à des empreintes digitales relevées sur les lieux du deuxième meurtre (et qui ne sont pas celles de la victime). Se rendant au domicile du suspect, assistés d'une importante unité d’intervention de la police, les deux inspecteurs y trouvent un homme attaché à un un lit. L'homme est dans un état physique extrêmement dégradé, attaché au lit avec des menottes et recouvert d'une couverture. Quand Mills ôte la couverture, les inspecteurs aperçoivent un individu nu, décharné, couvert de blessures, pâle et inerte, apparemment mort. Le corps dégage aussi une odeur pestilentielle, couverte par plus d'une centaine de sapins désodorisants scotchés au plafond. Lorsque l'un des policiers qui les accompagnent braque sa lampe torche vers les yeux de l'homme, celui-ci se met à convulser : la victime est donc encore vivante, à la surprise générale des policiers, mais se trouve dans un état désespéré. La victime est un ancien trafiquant de drogue, qui a subi des sévices (notamment l'amputation de sa main gauche) et qui a été maintenu aux limites de la vie et de la mort grâce à divers médicaments. À côté de lui, de multiples photos (des polaroids) montrent sa dégénérescence physique au fil du temps. Grâce aux dates inscrites sur les photos, Somerset comprend que le calvaire de l'homme attaché à son lit dure depuis un an. Cette victime symbolise le péché de « Paresse ». Somerset et Mills en viennent logiquement à la conclusion que l'auteur des crimes a prémédité ses actes depuis une longue période.
Alors qu'ils sortent de l'appartement, un photojournaliste surgit de l'escalier et commence à photographier les deux policiers. Irrité par cette présence inopportune, Mills s'emporte et fait déguerpir le photographe. Mais juste avant de disparaître, celui-ci prend une dernière photo de Mills alors en pleine explosion de colère, annonçant à l’inspecteur qu'il l'a photographié. Mills rétorque en lui donnant son nom, qu'il épelle avec moquerie.
Tracy, l'épouse de David Mills, est malheureuse d'avoir dû emménager dans cette grande ville où elle ne connaît personne. Elle se confie à Somerset, lui révélant qu'elle est enceinte de son mari mais qu'elle ne le lui a pas encore annoncé. Somerset lui explique combien cette métropole, tentaculaire et dangereuse, ne lui paraît pas un lieu approprié pour élever un enfant. Il lui avoue aussi qu'il avait lui-même, dans le passé, persuadé sa propre compagne d'avorter, la harcelant jusqu'à ce qu'elle accepte. Somerset conseille à Tracy de ne rien révéler à son époux si elle décide de mettre fin à sa grossesse. Dans le cas contraire, elle devra tout faire pour rendre cet enfant heureux. Cela provoque les larmes de Tracy, affolée par sa responsabilité et son amour pour son mari.
Au cours de l'enquête, Somerset déduit que le tueur en série a longuement étudié les sept péchés capitaux avant de commettre ses crimes. Il est donc probable qu'il a emprunté toute une littérature sur cette thématique à la grande bibliothèque de la ville. Sachant que le FBI consigne illégalement l'identité de tous ceux qui empruntent des livres sulfureux ou politiquement sensibles, Somerset soudoie l'un de ses informateurs, qui a ses entrées au FBI, pour vérifier les registres d'emprunts de la bibliothèque. La requête aboutit à un nom, un individu dénommé « Jonathan Doe » et à l'adresse de son domicile, un vaste immeuble d'habitation. Les deux policiers s'y rendent.
Alors que Somerset et Mills se trouvent devant la porte de l'appartement de « Doe », un homme apparaît dans le couloir plongé dans la pénombre, venant dans leur direction. Dès qu’il les voit, celui-ci ouvre le feu sur eux avant de s’enfuir. Mills se lance à sa poursuite sans attendre son collègue, dans une dangereuse traque à l'intérieur de l'immeuble. Au cours de la poursuite, le policier se blesse au bras. Mills suit ensuite l'individu au dehors dans la rue, mais son adversaire parvient à l'assommer et à le désarmer. L'individu pointe ensuite son arme sur Mills, mais disparaît subitement, épargnant le policier, alors que celui-ci croyait sa dernière heure venue.
Bien qu’ils n'aient aucun mandat de perquisition, Mills force l'entrée de l'appartement de « Doe » sans demander son avis à Somerset (l’inspecteur se retrouve ensuite à devoir soudoyer une femme sans-abri, qui lui fournira un alibi justifiant son acte). Entrant dans l'appartement, les deux policiers découvrent un logement lugubre, sombre et effrayant. Ils y découvrent des dizaines de livres et de cahiers, vraisemblablement écrits de la main du tueur et remplis de propos délirants. Étonnamment, les policiers ne trouvent aucune empreinte digitale dans l'appartement, mais découvrent des preuves menant à une autre victime potentielle. Poursuivant leur recherche, Mills découvre parmi d'autres photos des victimes du tueur une photo de lui-même, prise en gros plan. Les inspecteurs comprennent alors que le tueur était le photographe avec lequel Mills avait eu une altercation auparavant, à la porte de l'appartement du trafiquant de drogue. Soudainement, un téléphone sonne dans l'appartement. Mills se précipite pour trouver le combiné, décroche et entend alors la voix du tueur, qui s'excuse d'avoir frappé Mills lors de la poursuite. Il félicite aussi les policiers pour avoir trouvé son appartement, affirmant que ceci va le forcer à changer ses plans, avant de raccrocher subitement.
La victime suivante est une prostituée. Sous la menace d'une arme à feu placée sur la tempe d'un de ses clients, « Doe » a contraint ce dernier à porter un gode ceinture équipé d'une lame tranchante à la place du sexe, puis à violer la prostituée avec cet attirail morbide. Celle-ci a été ainsi massacrée, le vagin lacéré par la lame. Son meurtre symbolise le péché de « Luxure ».
Plus tard, on retrouve le cadavre d'une jeune mannequin dont le visage a été mutilé (nez coupé, lacérations sur la face) et la tête recouverte de bandages. Ligotée à un lit, elle tient dans une main un téléphone et dans l'autre une boite de somnifères. Sur le cadavre est posée une note manuscrite de « Doe », où celui-ci explique qu'il a lacéré le visage du mannequin, l'a attachée au lit, bandé son visage puis a placé dans ses mains le téléphone et les somnifères. Il a ensuite annoncé à sa victime qu'elle avait le choix entre appeler les secours avec le téléphone (elle serait alors sauvée mais défigurée à vie, sa carrière de mannequin ruinée) ou avaler les somnifères, ce qui lui serait fatal. En optant pour la deuxième solution, c'est-à-dire le suicide, elle a donc commis le péché d'« Orgueil ».
De retour au commissariat, les deux policiers ont la stupeur de voir apparaître John Doe qui, criant pour se faire remarquer, se rend de lui-même aux autorités. Ses vêtements, outre son propre sang, sont maculés du sang du mannequin défiguré mais aussi de celui d'une autre victime, sur le moment non identifiée. Pour ne pas laisser d'empreintes digitales dans son appartement, « Doe » s'était rogné le bout des doigts. Par l’intermédiaire de son avocat, « Doe » offre aux policiers deux options : il est prêt à signer des aveux complets sur les meurtres, à condition que les deux enquêteurs (et eux seuls) l'accompagnent sur le lieu où se trouvent les deux dernières victimes ; ou bien, il plaidera la folie au tribunal afin d'obtenir une irresponsabilité pénale lors de son jugement. Les supérieurs des deux inspecteurs, craignant que cet argument de l'altération du discernement puisse passer en justice, font pression sur Sommerset et Mills pour qu'ils acceptent le marché du tueur.
Bien que Somerset soit réticent, Mills accepte l'offre de « Doe ». Le meurtrier indique alors aux deux policiers un lieu isolé en pleine nature, loin de la ville, où d'après lui se trouvent les deux dernières victimes. Durant leur trajet en voiture, « Doe » affirme aux deux inspecteurs que « C'est Dieu qui [lui] a commandé de punir les pécheurs et de révéler que le monde est un lieu dépravé », ajoutant, exalté, que d'autres personnes « comprendront [son] message et [lui] succéderont ». Durant la discussion, il ironise sur le comportement de Mills et sur ses certitudes, tandis que Somerset cherche à soutirer des informations au tueur par le biais de questions habiles, auxquelles l'assassin répond sans même s'en empêcher.
Peu après leur arrivée sur place, dans un endroit désertique et aride parsemé de lignes à haute tension, les policiers aperçoivent une camionnette de livraison venir à leur rencontre au loin. Tandis que Somerset part intercepter le véhicule, « Doe », entravé, est tenu en joue par Mills. À une centaine de mètres de là, Somerset arrête le livreur de la camionnette qui lui remet un paquet, une boîte cubique en carton d'une trentaine de centimètres de côté. Le livreur affirme à Somerset qu'il a reçu comme instruction de livrer cette boîte ici, à ce moment précis. Pendant ce temps, « Doe », étroitement surveillé par Mills explique à ce dernier combien il l'admire, sans dire pourquoi, ce qui exaspère le policier qui s'énerve et l'injurie.
Après avoir informé par radio l'équipe de policiers qui les couvrent depuis un hélicoptère de son intention, Somerset se décide à ouvrir la boîte, dont un peu de sang recouvre le bord. Mais à peine ouverte, le policer recule d'effroi quand il en découvre le contenu. Puis, il fait demi-tour et cours en direction de son son collègue, tout en lui criant de lâcher son arme. Au même moment, « Doe », s'adressant à Mills, parle à l'inspecteur de son épouse Tracy, ce qui ne manque pas de l'étonner. Le tueur révèle alors au policier que la boîte contient la tête de son épouse, qu'il a tuée et décapitée au matin chez elle après le départ de l'inspecteur. « Doe » lui affirme que lui-même symbolise le péché d'« Envie », ayant désiré vivre la même vie de famille idéale que celle de Mills. Alors que Somerset arrive enfin vers eux après avoir couru, « Doe » avoue à Mills avoir échoué à « jouer au mari » avec Tracy, puis se moque de lui quand il comprend que l'inspecteur ignorait la grossesse de son épouse.
Après une phase de révolte où Mills refuse de croire « Doe », réclamant avec insistance à Somerset ce qu'il y a dans la boite, l'inspecteur braque son arme sur le tueur, menaçant de l'abattre. Somerset, jetant sa propre arme, essaye de le retenir en lui affirmant que s'il tue « Doe », c'est lui qui gagnera parce que c'est ce qu'il souhaite. Mais Mills, submergé par la douleur et obnubilé par l'image de sa femme qui lui apparaît spontanément à l'esprit, bascule soudainement dans la folie meurtrière et abat « Doe » de plusieurs balles tirées en pleine tête. Il symbolise alors le péché de « Colère », parachevant par la même occasion l'œuvre de « Doe ». Peu après Mills, en état de choc, part avec lenteur dans la direction de la boîte.
Plus tard, arrivé sur les lieux avec d'autres policiers, le supérieur des deux hommes demande à Somerset ce qu'il va devenir et où il sera. Regardant Mills, prostré à l'arrière d'une voiture de police avec les menottes aux poignets, Somerset répond à son chef : « Je serai dans le coin », sous-entendant qu'il sera présent aux côtés de son collègue.
La fin du film est l’évocation en voix off de Somerset, qui prononce la phrase suivante : « Ernest Hemingway a écrit : "Le monde est un bel endroit qui vaut la peine qu'on se batte pour lui". Je suis d'accord avec la seconde partie ».
