En 1960, au Connecticut, Arthur vit à la campagne avec ses grands-parents et leur chien Alfred, à cause des longues absences de ses parents. Son grand-père explorateur, Archibald, a disparu mystérieusement. Le soir du dixième anniversaire d'Arthur, sa grand-mère, Daisy, lui raconte l'histoire qu’a vécu son grand-père en Afrique : il a reçu un sac de rubis de la part de la tribu des Bogomatasalaï pour les avoir aidés ; elle raconte aussi sa rencontre avec les Minimoys ; ces lutins de deux millimètres, vivraient dans le jardin, et seraient accessibles grâce à un portail caché juste à côté de chez lui.
Le lendemain, Davido arrive et remet à Daisy un document : la propriété doit être saisie dans deux jours. Daisy tente de vendre les trouvailles de son mari ; la somme n’est pas suffisante ; elle doit aussi régler les factures de l'huissier, de téléphone et d'électricité.
Pendant ce temps, Arthur tente de trouver le trésor de son grand-père et cherche des indices dans son bureau. Il décrypte l’indication laissée, trouve un message caché laissé par son grand-père qui indique comment se rendre aux pays des Minimoys à la dixième lune, à minuit pile.
Arthur suit les instructions et les conseils laissés par son grand-père malgré les interdictions de sa grand-mère ; il lui fait boire sans le vouloir tout un flacon de somnifère. Il prépare le rituel de la dixième lune, quand les Bogomatasalaï apparaissent pour l’aider.
Après avoir activé le portail, Arthur communique avec le Minimoy Bétamèche et le convainc de l’emmener dans son monde ; il l'avertit que son monde est menacé de disparaître. Le portail rétrécit Arthur et le transforme en Minimoy ; le délai est de 36 heures pour revenir.
Ils se rendent au village des Minimoys, interrompent l’extirpation de l’épée des pouvoirs par la princesse Sélénia, la grande sœur de Bétamèche, et lui annoncent le danger. Sélénia échoue à retirer l’épée ; les Minimoys décident d’écouter les avertissements d’Arthur ; mais le roi révèle que le grand-père est certainement mort en se rendant à Nécropolis, où règne le maléfique Maltazard, dit « M le Maudit ».
Aux portes du village, ils reçoivent de la visite ; seul Arthur s’aperçoit qu’il s’agissait d’un piège tendu par les séïdes de « M » pour enlever Sélénia. Les séïdes chevauchent des moustiques ; ils arrivent à franchir les portes du village ; une bataille s’engage ; Arthur arrive à extirper l’épée et à mettre à genoux les séïdes. Il est acclamé par tous les Minimoys. Arthur commence un long voyage jusqu’à Nécropolis à travers son propre jardin, avec deux compagnons : la princesse Sélénia et son petit frère Bétamèche ; avant de partir, le conseiller Miro lui demande de trouver son fils disparu : Mino.
Le lendemain, la grand-mère d'Arthur apprend sa disparition. Pendant ce temps, le trio se rend en ligne de transport de noix par Électrovanne à Nécropolis, heurte un bourdon, et atterrit dans une rivière avec une chute d’eau. Pour s’en sortir, Arthur utilise le lacet de soutien-gorge de Sélénia malgré elle. Ils passent la nuit dans un coquelicot ; Arthur apprend que Sélénia va bientôt avoir mille ans et qu’elle doit trouver un prétendant.
Le lendemain, le trio se rend au potager ; Arthur a fabriqué un système d'irrigation avec des pailles pour arroser les légumes ; ils apprennent que les séïdes volent les pailles pour « M ». Le trio se glisse dans une paille, se retrouve à nouveau dans une rivière avec une chute et rencontre Koolomassaï ; il parvient à les protéger des séïdes et à les faire entrer discrètement dans le bar de son patron Max, qui leur offre l'hospitalité. Le second de « M », son fils Darkos, arrive pour capturer Sélénia. Une bagarre s’engage sur le tourne-disque ; Max parvient à les faire s'échapper vers Nécropolis sous le nez de Darkos.
À la maison, la grand-mère d’Arthur reçoit les parents de ce dernier ; elle leur annonce que leur fils a disparu ; quand elle évoque le trésor, les parents se mettent à chercher. Pendant ce temps, le trio arrive à Nécropolis ; Sélénia décide d'affronter « M » seule ; avant de partir, elle décide d’embrasser Arthur, ce qui équivaut à sceller le mariage. Arthur et Bétamèche se font capturer par Darkos. Sélénia affronte Maltazard ; il lui révèle comment il a hérité de ce nom : son peuple l'a renié lorsqu’il a contracté des maladies durant ses quêtes héroïques. Sélénia le contredit : elle affirme qu’il a sombré dans l’alcool jusqu’à ce qu’il épouse une mygale qui le rendit affreux. Maltazard admet les faits, et lui apprend que son baiser peut le guérir du maléfice ; il apprend que Sélénia a déjà embrassé Arthur ; il décide de l’enfermer avec les autres.
Dans le cachot, Arthur et Bétamèche retrouvent Archibald avant que Sélénia ne les retrouve. Elle révèle à Arthur qu’ils ne peuvent pas échanger un autre baiser avant mille ans, selon le protocole, avant que Darkos ne les récupère tous pour les présenter à son père. Ils trouvent Mino et les rubis en guise de trône pour Maltazard. Ce dernier détourne l’eau avec les pailles pour inonder le royaume des Minimoys et leur laisse trois minutes d'avance pour fuir avant l’inondation ; Arthur convainc Maltazard de le laisser parler à Mino et lui demande de signaler sa position à midi pile. En parcourant la galerie, Arthur retrouve sa voiture en jouet et décide de l’utiliser pour transporter tout le monde afin d'atteindre le village à temps.
De retour au village, Arthur et Archibald s’apprêtent à regagner leur monde par le passage du télescope ; Sélénia enfreint la règle et embrasse une nouvelle fois Arthur. Arthur et Archibald arrivent à temps pour négocier les terrains à Davido. Archibald décide de le distraire en attendant qu’Arthur retrouve les rubis. Parallèlement, Mino indique sa position alors que Maltazard célèbre sa prétendue victoire ; Arthur jette sa balle sur Nécropolis, détruit le système d'irrigation et bouche l’entrée, provoquant l'inondation. Devant la destruction de son royaume et de ses plans, Maltazard s’enfuit en abandonnant Darkos. L’inondation fait flotter les rubis avec Mino jusqu’à Arthur, qui peut les remettre à son grand-père ; il peut alors payer ses terrains à Davido. Ce dernier menace toute la famille avec un revolver, et révèle la vraie raison pour laquelle il voulait la propriété. Davido va pour s’enfuir ; les Bogomatasalaï l’en empêchent, il est arrêté par la police. Arthur ramène Mino chez les Minimoys auprès de son père, Sélénia remet l’épée dans son enclume.
Ayant récupéré leur maison, toute la famille fête les retrouvailles autour de la table avec les Bogomatassalaï et les deux policiers. Arthur attend impatiemment la dixième lune pour retrouver Sélénia. Elle l'attend aussi.
